Nội dung Earth Defense Force 6 xoay quanh cuộc chiến của các chiến binh phòng vệ có nhiệm vụ bảo vệ Trái Đất khỏi quân xâm lược ngoài hành tinh.

Game phát hành qua D3, dự kiến có mặt trên PlayStation 5, PlayStation 4 và PC (Steam) vào mùa xuân năm 2024, trên Epic Games Store sẽ ngay sau đó. 

Thế giới giả tưởng tương lai gần, năm 2025, nhân loại đã giành chiến thắng vẻ vang trong cuộc chiến chống lại bọn xâm lược Primers. Hòa bình đã trở lại với hành tinh xanh. Tuy nhiên, hậu quả do trận chiến khủng khiếp kia để lại còn rất dài.

90% dân số Trái Đất đã bị tiêu diệt, nền văn minh hào nhoáng ngày nào giờ chỉ cần chạm nhẹ là sụp đổ. Các sự kiện trong Earth Defense Force 6 diễn ra vào thời điểm 3 năm sau diễn tiến năm 2027 của Earth Defense Force 5 trước đó, nghĩa là vào năm 2030. 

Nhóm ngoài hành tinh này với con người ngày càng trở nên thù địch, nhưng lại chẳng thể giải quyết triệt để vì bên ngoài cũng đang bận xây dựng lực lượng. Ở thời điểm hiện tại, số lượng sinh vật xâm lấn đang làm tổ bên dưới lòng Trái Đất ngày càng nhiều. Chúng đang muốn tiến sâu, chiếm nhiều vùng lãnh thổ hơn, hòng một ngày trồi lên khỏi mặt đất lần nữa tấn công con người. 

Nhận biết ra sự hiện diện nguy hiểm, ngày càng lan rộng này, Đội vệ binh Trái Đất lần nữa được nhờ cậy để thực hiện trận chiến bảo vệ Trái Đất, lần nữa, triệt để, khỏi các kẻ thù xâm lược hung hãn còn sót lại. Cùng lúc đó, lại xuất hiện một vật thể to lớn, hình giống chiếc nhẫn khổng lồ xuất hiện trên bầu trời. Song song với việc chiến đấu, Đội vệ binh cũng phải làm cho ra lẽ nguồn gốc của vật thể lạ này, mục tiêu thật sự của nó là gì, là thù hay là bạn với nhân loại?